ایمونوتراپی موفقیت های بالینی زیادی به دست آورده است، اما اکثر بیماران در به دست آوردن مزایای بالینی پایدار از درمان شکست می خورند. سلول‌های T سیتوتوکسیک (CTLs) سلول‌های عامل کلیدی پاسخ ایمنی ضد توموری هستند و به طور خاص سلول‌های تومور را از طریق تعامل گیرنده سلول T (TCR) با مجتمع سازگاری بافتی پپتید اصلی (MHC) شناسایی می‌کنند. CTLها ذرات سیتوتوکسیک حاوی پرفورین را آزاد می‌کنند. و گرانزیم ها برای القای آپوپتوز در سلول های هدف. بنابراین، سلول‌های سرطانی معمولاً مکانیسم‌های متعددی برای جلوگیری از شناسایی و کشتن با واسطه CTL ایجاد می‌کنند. از جمله مکانیسم های شناخته شده می توان به کاهش مسیرهای ارائه آنتی ژن و تنظیم مثبت مولکول های سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند PD-L1 و SERPINB9 اشاره کرد. علاوه بر این، CTL ها سیتوکین هایی مانند TNF و IFN را برای کشتن سلول های تومور آزاد می کنند. با این حال، مکانیسم‌های مولکولی چگونگی تحمل سلول‌های تومور کشتن با واسطه سیتوکین نامشخص است.
در 27 ژوئیه 2023، تیم پان دنگ در دانشکده پزشکی دانشگاه Tsinghua، تیم Zeng Zexian در مرکز زیست شناسی کمی (CQB) در دانشگاه پکن، و مرکز مشترک دانشگاه پکن و Tsinghua برای علوم زیستی، با همکاری تیم Wang Fubing در بیمارستان Zhongnan دانشگاه ووهان، مقاله ای را در مجله Cell Metabolism منتشر کرد با عنوان: گلیکولیز هوازی تومور باعث ایجاد گلیکولیز هوازی تومور از طریق تعدیل حساسیت به کشتن افراد اطراف با واسطه سلول T از طریق TNF، فرار ایمنی می شود.
این مطالعه نشان داد که مهار گلیکولیز تومور و ناقل گلوکز 1 (Glut1) کشتن سلول‌های T سیتوتوکسیک (CTL) سلول‌های تومور را افزایش می‌دهد.
از نظر مکانیکی، غیرفعال سازی Glut1 منجر به افزایش سطح فسفوریلاسیون اکسیداتیو تومور (OXPHOS) می شود که منجر به تولید اکسیدهای واکنشی اضافی (ROS) می شود که باعث مرگ سلولی با واسطه TNF می شود. انواع سلول‌های تومور موش را می‌توان با1-مهارکننده خاص Glut BAY{3}} نسبت به ایمنی ضد تومور حساس‌تر کرد. علاوه بر این، مهار Glut1 اثر نسبتا کمی بر عملکرد CTL به دلیل بیان بالای پروتئین ناقل گلوکز دیگر، Glut3، در CTLها داشت. بنابراین، هدف قرار دادن Glut1 یک ایده درمانی جدید برای ایمونوتراپی تومور ارائه می دهد.
این تیم ابتدا یک غربالگری CRISPR-Cas9 در کل ژنوم را برای ژن های مقاوم به کشتن با واسطه CTL در رده سلولی سرطان ریه موش LLC و رده سلولی سرطان پانکراس Panc02 انجام دادند. صفحه نمایش کاهش قابل توجهی در فراوانی sgRNA ژن‌های کلیدی را که گلیکولیز را هدف قرار می‌دهند، مانند Slc2a1 (Glut1)، Gpi1، Pkm، و Ldha نشان داد، که نقش حیاتی مسیر گلیکولیتیک سلول تومور را در تنظیم مقاومت تومور در برابر کشتن CTL نشان داد. با ادغام مجموعه‌های متعدد داده‌های تک سلولی انسانی و آزمایش‌های ایمونوفلورسانس، مشخص شد که Glut1 در سلول‌های تومور بیشتر بیان می‌شود، در حالی که سلول‌های ایمنی به طور انتخابی برای جذب گلوکز، Glut3 را بیش از حد بیان می‌کنند. بنابراین، تیم تحقیقاتی Glut1 را به عنوان یک هدف بالقوه برای هدف قرار دادن مسیر گلیکولیتیک در سلول‌های تومور برای مطالعه بیشتر انتخاب کردند.
این تیم دریافت که فنوتیپ حساسیت به کشتن CTL ناشی از نابودی Glut1 به تماس مستقیم بین سلول‌های تومور و سلول‌های T وابسته نیست، به این معنی که Glut1 در تنظیم تحمل سلول‌های تومور به کشتن سیتوکین‌های آزاد شده با CTL نقش دارد. از طریق یک سری آزمایشات بیوشیمیایی و سلولی، این تیم نشان داد که کمبود Glut1 منجر به افزایش قابل توجهی در مرگ سلولی تومور ناشی از TNF می شود. از نظر مکانیکی، مهار Glut1 منجر به افزایش قابل توجهی در سطوح فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری (OXPHOS) و تولید مقادیر زیادی از گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) شد، که تجمع آن در سلول منجر به کاهش سطح c-Flip شد. که سپس آپوپتوز ناشی از TNF را تشدید کرد.
در نهایت، در انواع مدل‌های تومور موش، تیم دریافتند که مهار Glut1 هیچ تأثیری بر رشد تومور در موش‌های دارای نقص ایمنی ندارد، اما رشد تومور را در موش‌های دارای قابلیت ایمنی مهار می‌کند، که نشان می‌دهد اثر مهاری تومور هدف قرار دادن Glut1 به سیستم ایمنی سازگار میزبان بستگی دارد. . نکته مهم، هنگامی که از سلول‌های تومور حذفی گیرنده TNFa استفاده شد، اثر مهار Glut1 که منجر به کندی رشد تومور می‌شد، به ترتیب ناپدید شد، و دوباره نشان می‌دهد که مهار Glut1 ارتباط نزدیکی با مسیر TNFa تومور دارد. این تیم مجموعه داده های کارآزمایی بالینی و پایگاه داده TCGA بیماران تحت درمان با محاصره نقاط بازرسی ایمنی (ICB) را بیشتر تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند که بیان کم امضای گلیکولیتیک/Glut1 با پاسخ بهتر به ICB مرتبط است.
در مجموع، این مطالعه مکانیسم جدیدی از گلیکولیز سلول های تومور را گزارش می دهد که در تنظیم ترشح CTL کشتار با واسطه TNF نقش دارد، و Glut1 را به عنوان یک هدف گلیکولیتیک ترجیحی سلول های تومور شناسایی می کند، و بینش های جدیدی را برای بهبود میزان پاسخ درمان های موجود و توسعه جدید ارائه می کند. ایمونوتراپی ها
لیجیان وو، دانشجوی دکترا در گروه پزشکی پایه، دانشکده پزشکی دانشگاه تسینگ‌هوا، اولین نویسنده مقاله است. دنگ پان از دانشکده پزشکی دانشگاه Tsinghua، Zeng Zexian از مرکز زیست شناسی کمی، دانشگاه پکن، و Wang Fubing از بیمارستان Zhongnan، دانشگاه ووهان، نویسندگان همکار هستند.