سرطان سینه با ۲.۲۶ میلیون مورد جدید در سال ۲۰۲۰ شایع‌ترین بدخیمی در جهان است که ۱۱.۷ درصد از کل بروز سرطان را تشکیل می‌دهد.
سرطان سینه یکی از تومورهای وابسته به گیرنده هورمون جنسی است، بروز و توسعه آن ارتباط تنگاتنگی با استروژن و پروژسترون، استروژن در بدن و گیرنده استروژن سلول های سرطان سینه برای تحریک تکثیر سلول های سرطانی دارد. سرطان پستان با گیرنده استروژن مثبت (ER plus) شایع ترین زیرگروه سرطان سینه است که حدود 75 درصد را شامل می شود.
درمان غدد درون ریز همراه با مهارکننده های CDK4/6 اولین درمان برای سرطان سینه پیشرفته مبتنی بر ER است. با این حال، بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته نسبت به مهارکننده‌های CDK4/6 و درمان‌های غدد درون ریز موجود مقاومت نشان می‌دهند، در حالی که جهش‌های زیادی را انباشته می‌کنند که باعث مشکلات درمانی می‌شود.
جهش در ژن گیرنده استروژن 1 (ESR1) شایع ترین مکانیسم مقاومت به درمان غدد درون ریز است که معمولاً در حدود 30 درصد از بیماران تحت درمان با مهارکننده های آروماتاز رخ می دهد.
مهارکننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (SERDs) با اتصال به ER روی سطح سلول‌های سرطانی، پایداری ER را کاهش می‌دهند و باعث می‌شوند که آنها توسط مکانیسم تخریب پروتئین طبیعی سلول تجزیه شوند، در نتیجه سطح ER را کاهش داده و رشد سلول‌های سرطانی را مهار می‌کنند.
علاوه بر این، متفاوت از تعدیل‌کننده‌هایی که فعالیت استروژن را مهار می‌کنند، SERD از لحاظ نظری می‌تواند عملکرد ER را با واسطه در تخریب ER به طور جامع‌تری مهار کند و ممکن است مقاومت دارویی ناشی از جهش ER را حل کند.
با این حال، در حال حاضر تنها یک SERD تایید شده در سطح جهانی وجود دارد که به نام فلووزتان شناخته می شود. Fulvestrant (Faslodex)، توسعه یافته توسط Astrazeneca، برای استفاده در بیماران مبتلا به سرطان پستان یائسه که بیماری آنها پس از درمان با داروهای ضد استروژن مانند تاموکسیفن پیشرفت کرده است، تایید شده است. و در ترکیب با مهارکننده CDK4/6 pipersilil (Ibrance) برای بیماران مبتلا به HR plus / HER{3}}سرطان متاستاتیک پستان که تحت درمان غدد درون ریز هستند یا دریافت کرده اند اما بیماری آنها پیشرفت کرده است.
Faslodex یک داروی پرفروش در خط لوله انکولوژی Astrazeneca است، اما فروش آن در سال‌های اخیر به دلیل انقضای حق ثبت اختراع کاهش یافته است. در حال حاضر، Chia Tai Tianqing، Hausen Pharmaceutical، Hangzhou Jiuyuan مجوز تولید داروی ژنریک تزریقی فلوویستن را به دست آورده است.
با توجه به معایب فلووستران، مانند حالت تجویز نامناسب (تزریق داخل صفاقی)، قرار گرفتن در معرض ناکافی دارو (عدم دستیابی به حداکثر قرار گرفتن در معرض موثر) و اثربخشی ضعیف در جهش ESR1
کشنده
elacestrant، یک SERD خوراکی یک بار در روز که توسط Menarini /Radius برای درمان سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک ER plus /HER2 -- ایجاد می‌شود، در ماه اوت توسط FDA با تاریخ PDUFA در 17 فوریه تاییدیه بررسی اولویت‌دار دریافت کرد. 2023.
OP-1250
OP-1250، یک داروی خوراکی با مولکول کوچک که توسط OlemaOncology ساخته شده است که ترکیبی از آنتاگونیست کامل گیرنده استروژن (CERAN) و فعالیت SERD است، در ژوئیه امسال توسط FDA برای درمان بیماران مبتلا به متاستاتیک پستان وضعیت سریع اعطا شد. سرطان با ER plus و HER2-. این بیماران قبلاً یک یا چند درمان غدد درون ریز (حداقل یکی از آنها همراه با مهارکننده CDK4/6) برای پیشرفت بیماری دریافت کرده بودند.
D-0502
D{0} خوراکی که به طور مستقل توسط Yifang Biologic توسعه یافته نیز به سرعت پیشرفت کرد و وارد مرحله بالینی فاز 3 شده است. طبق دفترچه شرکت، D{2}} فعالیت ضد توموری و ایمنی خوبی را در مطالعات پیش بالینی و کارآزمایی‌های بالینی نشان داده است، و انتظار می‌رود که به یک "بهترین داروی هدفمند SERD" خوراکی تبدیل شود.
بیشتر SERD های فوق به صورت خوراکی تجویز می شوند و انواع داروها دیگر محدود به مولکول های کوچک نیستند. ARV{0}} آرویناس و AC682 از ice SPAR، مضعف‌کننده‌های پروتئین کایمرا هدف‌دار پروتئولیتیک (PROTAC) هستند.
با این حال، توسعه SERDs هموار نبود. Sanofi پس از شکست آزمایش‌های بالینی فاز 2 AMEERA-3 و AMEERA-5، برنامه توسعه بالینی جهانی amcenestrant را در ماه اوت خاتمه داد.
علاوه بر این، فاز 2 aceERA از Roche Giredestrant در سرطان سینه در ماه آوریل شکست خورد و نقطه پایانی اولیه برای PFS را از دست داد.
با این حال، شایان ذکر است که پیشرفت دهانی اخیر SERD! ابر توسعه هدف SERD را پاک کنید.
Astrazeneca امروز اعلام کرد که نسل بعدی سرکوبگر خوراکی انتخابی گیرنده استروژن (SERD) camizestrant (AZD9833) در درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده استروژن مثبت (ER plus) به نقطه پایان اولیه خود در یک مطالعه بالینی فاز 2 از SERENA رسیده است. {2}}. پاکسازی ابر از اهداف SERD خوراکی و تشویق به توسعه این هدف.
این مطالعه یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی و برچسب باز بر روی 240 بیمار برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی داروی کامیزسترانت در مقابل فلووسترانت در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته ER plus/HER{2} بود که قبلاً درمان غدد درون ریز دریافت کرده بودند.
یافته‌ها: بیماران گروه کامیزسترانت (75 میلی‌گرم و 150 میلی‌گرم) به بهبود آماری معنی‌دار و بالینی قابل توجهی در PFS در مقایسه با گروه فلووسترانت (500 میلی‌گرم) دست یافتند. علاوه بر این، camizestrant به خوبی تحمل شد و ایمنی با گزارش‌های قبلی مطابقت داشت و هیچ سیگنال ایمنی جدیدی یافت نشد.
camizestrant، یک SERD خوراکی جدید و آنتاگونیست انتخابی ER که به طور مستقل توسط Astrazeneca توسعه یافته است، فعالیت ضد سرطانی را در طیف وسیعی از مدل‌های بالینی، از جمله جهش‌های فعال شده با ER نشان داده است.
کامیزسترانت در حال حاضر در دو مطالعه فاز 3 در حال انجام است، از جمله مطالعه سینا-4، که انتظار می‌رود 1402 بیمار را مورد بررسی قرار دهد تا کارایی و ایمنی کامیزسترانت همراه با پیپروکسیل در مقابل آناستوزول ترکیب شده با پیپروکسیل را در درمان خط اول ارزیابی کند. HR به علاوه سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک.
مطالعه سینا-6 که انتظار می‌رود 302 بیمار را ثبت کند، با هدف ارزیابی اثربخشی و ایمنی کامیزسترانت در ترکیب با مهارکننده‌های CDK4/6 (پیپروکسیل یا آبسیلی) در درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان پستان HR به علاوه متاستاتیک است. با جهش ESR1 قابل تشخیص
در کل، صنعت نسبت به SERD بسیار خوشبین است. شرکت‌های دارویی چندملیتی مانند Astrazeneca و Roche و همچنین شرکت‌های داخلی مانند Hengrui Pharmaceutical و Simsen Pharmaceutical به طور فعال در این زمینه فعالیت می‌کنند. و این سلطه در شرف شکسته شدن است و انتظار می رود Elacestrant برای فروش در سال آینده تایید شود. تحلیلگران Jefferies تخمین می زنند که بازار SERD دهانی، در صورت موفقیت، حداقل 7 تا 8 میلیارد دلار ارزش داشته باشد.