Jie Hong، Haoyan Chen و Ruixin Liu از دانشگاه شانگهای Jiao Tong یک مقاله تحقیقاتی با عنوان "اختلال در متابولیسم اسفنگولیپید ناشی از CerS{0}}به واسطه کمبود FTO باعث تشدید کولیت اولسراتیو میشود" به صورت آنلاین در روده منتشر کردند. این مطالعه نشان داد که کمبود FTO با ایجاد اختلال در متابولیسم اسفنگولیپید با واسطه CerS، کولیت اولسراتیو را تشدید میکند. این مطالعه کاهش FTO را در گروههای داخلی و خارجی بیماران UC نشان داد. درمان DSS منجر به اختلال در تنظیم فلور روده، افزایش نفوذ ماکروفاژهای پیش التهابی و افزایش تمایز سلولهای Th17 در موشهای Ftoflox/flox;Villin-cre شد.
کمبود FTO منجر به افزایش m6 اصلاح CerS6، ژن کدکننده سرامید سنتتاز، و کاهش پایداری mRNA شد که منجر به کاهش CerS6 و تجمع S1P در IEC شد. متعاقبا، ترشح S1P توسط IECs باعث ترشح پروتئین آمیلوئید A سرم 1/3 توسط ماکروفاژهای پیش التهابی شد که در نهایت باعث تمایز سلولی Th17 شد. علاوه بر این، از طریق تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک و اعتبار سنجی تجربی، نویسندگان دریافتند که بیماران UC با بیان FTO کمتر ممکن است پاسخ بهتری به درمان وودولیزوماب داشته باشند. در نتیجه، کاهش FTO با کاهش بیان CerS6، منجر به افزایش تجمع S1P در IECs و تشدید کولیت از طریق مکانیسم وابسته به m6A میشود. بیان پایینتر FTO در بیماران UC ممکن است پاسخ آنها به درمان ودولیزوماب را افزایش دهد.
بیماری التهابی روده (IBD) به گروهی از بیماری های التهابی مزمن با علت ناشناخته، از جمله کولیت اولسراتیو (UC) و بیماری کرون (CD) اشاره دارد. بیماران مبتلا به UC در خطر بالاتری برای ابتلا به سرطان روده بزرگ هستند. عواملی از جمله حساسیت ژنتیکی فرد، عوامل محیطی و تنظیم اپی ژنتیکی. مطالعات اخیر بر نقش مهم تنظیم اپی ژنتیک در پاتوژنز UC تاکید کرده اند.
m6 A یک اصلاح اپی ژنتیکی گسترده و فراوان از mRNA ها است که نقش مهمی در انواع فرآیندهای بیولوژیکی از جمله پاسخ شوک حرارتی، تمایز سلولی و متابولیسم RNA ایفا می کند. m6 اصلاح mRNA ها توسط کمپلکس متیل ترانسفراز، که از سه فاکتور رونویسی اصلی تشکیل شده است کاتالیز می شود: متیل ترانسفراز 3 (METTL3)، METTL14، و پروتئین مرتبط با تومور ویلمز (WTAP). این اصلاح توسط دو آنزیم دی متیل کننده حذف می شود: پروتئین مرتبط با توده چربی و مرتبط با چاقی (FTO) و همولوگ AlkB 5 (ALKBH5). مطالعات مختلف نشان داده اند که اصلاح m6 A در پاتوژنز UC نقش دارد. به طور خاص، از بین بردن METTL14 در سلول های T منجر به اختلال در تنظیم سلول های Treg و کولیت خود به خود می شود. علاوه بر این، حذف METTL3 در سلولهای Treg باعث افزایش پاسخهای Th1 و Th17 توسط Foxp شد، اما نقش سایر اعضای اصلاح m6 A در پیشرفت UC ناشناخته است.
نمودار مدل مکانیزم (شکل از روده)
سرامید سنتتاز 6 (CerS6) به شدت در روده و سیستم ایمنی بیان میشود و آنزیمی است که ترجیحاً موشهای دارای کمبود C16 -سرامیدهای CerS{3}} را در مدلهای مختلف بیماری، الگوهای پاتولوژیک متفاوتی از خود نشان میدهند. از یک طرف، فقدان CerS6 باعث تشدید آنسفالومیلیت آزمایشی خودایمنی (EAE) در موش ها می شود و از طرف دیگر، فقدان CerS6 باعث کاهش نفوذ ماکروفاژها در مدل چاقی رژیم غذایی می شود. نشان داده شده است که متابولیسم اسفنگولیپید در کولیت نقش دارد، و لیپید زیست فعال اسفنگوزین{6}}فسفات (S1P) به عنوان یک هدف درمانی جدید در حال ظهور است.
به طور کلی، سطح S1P توسط فعالیت دو آنزیم (Sphk1 و Sphk2) که فسفوریلاسیون اسفنگومیلین را کاتالیز می کنند، تنظیم می شود یا با کنترل میزان اسفنگومیلین در خانواده سرامید سنتاز (CerS{3}})، گزارش شده است که Cers2 و Cers6 سطح اسفنگومیلین را در مغز، سلولهای ماهیچه صاف معده پیر، و سطوح التهابی اسفنگومیلین در کولون ناشی از سولفات دکستران (DSS) تنظیم میکنند. با این حال، اینکه آیا اصلاح m6 A بر هموستاز سرامید و S1P تأثیر میگذارد ناشناخته است.
این مطالعه دخالت اصلاح m6 A را در بیماران UC مورد بررسی قرار داد و نقش محافظتی برای FTO را شناسایی کرد که پیامدهای بیولوژیکی، مکانیکی و بالینی مهمی برای UC دارد. نویسندگان نقش اصلاح m6 A با واسطه FTO را در تثبیت اپی ژنتیکی CerS6، یک آنزیم ضروری که در متابولیسم اسفنگولیپید دخیل است، بررسی کردند و بر نقش حیاتی تغییرات اکتو رونویسی m6A در متابولیسم UC و اسفنگولیپید تاکید کردند. این مطالعه پیامدهای عملی برای مدیریت بالینی بیماران UC دارد و پتانسیل ارائه رویکردهای جدید و نوآورانه برای آزمایشهای بالینی را دارد. ارزیابی سطوح بیان FTO و سطوح متابولیسم اسفنگولیپید برای مدیریت موثر بیماران UC با استفاده از داروهای بیولوژیک و تعدیلکنندههای S1PR ضروری است.
