تیم Dai-Chao Xu در مرکز تحقیقات متقاطع بیولوژیکی و شیمیایی، مؤسسه شیمی آلی شانگهای، آکادمی علوم چین، یک مقاله تحقیقاتی با عنوان: جداسازی فاز PARP5A و RNF146 نکروپتوز وابسته به RIPK1- را در سلول مولکولی مهار میکند منتشر کرد.
این مطالعه یک ایست بازرسی مرگ جدید نکروز برنامهریزی شده را گزارش میکند و مکانیسم مولکولی را نشان میدهد که توسط این نقطه بازرسی نکروز برنامهریزی شده را به شکل جداسازی فاز تنظیم میکند.
در این مطالعه، تیم مکانیسم مولکولی را نشان داد که بوسیله آن پروتئینهای PARP5A و RNF146 از وقوع نکروز برنامهریزیشده با تسهیل اصلاح یوبیکوئیتیناسیون وابسته به پلی ADP-ریبوزیلاسیون (PARdU) لوکوس RIPK{4}}K376 فعال شده، جلوگیری میکنند. cofractionation.
این مطالعه نشان داد که اگر RIPK1 توسط نقاط بازرسی معمولی در TNF-RSC مهار نشود، مانند زمانی که جایگاه K376 به طور معمول یوبیکوئیتین نشده باشد، این بخش از RIPK1 تحت فعال سازی قرار می گیرد و پروتئین اتصال TAX1BP1 را با دناتوره کردن جذب می کند، که باعث جذب بیشتر PARP5A و عملکردی می شود. کمپلکسهای پروتئینی RNF146 به ترتیب به PARylation با واسطه RIPK1 و PARP5A و اصلاح PARdU با واسطه RNF، زنجیره یوبیکوئیتین را در سایت K376 RIPK1 فعال پیوند میدهند و باعث تخریب آن توسط پروتئازوم میشوند که به نوبه خود از تخریب آن جلوگیری میکند. نکروز برنامه ریزی شده از وقوع
با این حال، PARP5B، یک پروتئین همولوگ با PARP5A، در مطالعات قبلی نشان داده شد که دقیقاً همان عملکرد PARP5A را دارد. توالی اسیدهای آمینه و همچنین ساختار این دو به قدری شبیه هستند که زمانی تصور می شد از نظر عملکردی اضافی هستند. با این حال، محققان دریافتند که PARP5B مانند PARP5A نکروز برنامه ریزی شده را تنظیم نمی کند. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که PARP5A دارای یک دامنه ساختاری HPS اضافی با عملکرد ناشناخته در پایانه N خود در مقایسه با PARP5B، که یک دامنه ساختاری معمولی اختلال (IDR) است، دارد. از آنجایی که IDR ها ممکن است پروتئین ها را به سمت جداسازی فازی برای عملکردهای خاص سوق دهند، محققان دریافتند که PARP5A و RNF146 می توانند در شروع نکروز برنامه ریزی شده دچار جداسازی هم فاز شوند و به حوزه ساختاری HPS PARP5A وابسته هستند. اگر دامنه HPS به طور مصنوعی به پروتئین PARP5B متصل شود، PARP5B نیز تحت جداسازی فاز قرار می گیرد و نکروز برنامه ریزی شده را تنظیم می کند. در نهایت، محققان نشان دادند که جداسازی مشترک PARP5A و RNF146 غلظت محلی آنها را افزایش میدهد، که برای اصلاح کاتالیزور PARP5A در RIPK1 PARylation و متعاقب آن اصلاح RNF{22}} PARdU ضروری است.
مدل مکانیسم مولکولی که به وسیله آن نقاط بازرسی مرگ سلولی جدید PARP5A و RNF146 نکروز برنامه ریزی شده را از طریق جداسازی فاز تنظیم می کنند.
به طور کلی، این مطالعه برای اولین بار جداسازی فاز را به نکروز برنامهریزیشده RIPK{0}}واسطه میدهد و اهمیت اصلاح PARdU ناشی از جداسازی فاز را در مکان RIPK1-K376 به عنوان یک ایست بازرسی مرگ سلولی جایگزین مفهومسازی میکند. این مطالعه الهامبخش کشف مکانیسمهای جدیدتر تنظیم فازی از مسیرهای مرگ سلولی است که ایدههای جدیدی را برای توسعه دارو بر اساس مداخلات مرگ سلولی ارائه میکند.
دای-چائو ژو، محقق در مرکز تلاقی زیست شناسی و شیمی، آکادمی علوم چین (CIBC)، نویسنده مسئول مقاله است، در حالی که شو-کیائو هو، دانشجوی دکترا در CIBC، و جیان ژانگ، دانشیار دانشگاه سوچو، اولین نویسندگان مقاله هستند. پروفسور یوان جونیینگ و محقق کانگ لیو از مرکز تحقیقات متقاطع در زیست شناسی و شیمی، آکادمی علوم چین، کمک های ارزنده ای برای این کار ارائه کردند.
