سلول های کشنده طبیعی (سلول های NK) "قاتل های شغلی" تومورها هستند و نقش اساسی در ایمونوتراپی ضد تومور دارند. با این حال، عملکرد ضد تومور سلول های NK در ریزمحیط تومور به طور جدی به چالش کشیده شده است. بیشتر تومورهای پیشرفته می توانند از کشتن سلول های NK فرار کنند. شفاف سازی مکانیسم و یافتن یک طرح جدید برای بازگرداندن عملکرد سلول های NK ضروری است.
مرکز تحقیقات ملی علوم مواد در مقیاس میکرو دانشگاه علم و صنعت چین و تیم تحقیقاتی پروفسور وی هایمینگ، پروفسور ژنگ شیائوهو و پروفسور تیان ژیگانگ از گروه علوم زیستی و پزشکی، با همکاری تیم تحقیقاتی Huang Guangming از دانشکده شیمی و علوم مواد دانشگاه علم و صنعت چین و مدیر Qian Yeben از اولین بیمارستان وابسته دانشگاه پزشکی آنهویی دریافتند که سلولهای NK در ریزمحیط بافت تومور، برآمدگیهای ماسک صورت خود را از دست دادهاند. و نتوانست سلول های تومور را شناسایی کند، از دست دادن عملکرد ضد تومور. آنها همچنین یک "فناوری تشخیص طیف سنجی جرمی غشای سلول ایمنی منفرد" ایجاد کردند که نشان داد از دست دادن اسفنگومیلین، جزء اصلی غشای سلول NK، دلیل اصلی از بین رفتن برآمدگی های سطحی سلول های NK است.
این دستاورد تحقیقاتی در مجله Nature Immunology در 23 مارس 2023 با عنوان "تومورها از سمیت سلولی ایمنی با تغییر توپولوژی سطح سلول های NK فرار می کنند" منتشر شد. این مطالعه مکانیسم جدیدی از فرار ایمنی تومور را نشان می دهد که ایده ها و اهداف جدیدی را برای ایمونوتراپی تومور مبتنی بر سلول NK ارائه می دهد.
در این مطالعه، مورفولوژی توپولوژی غشای سلولی NK در ریزمحیط بافت طبیعی و بافت تومور با استفاده از فناوری میکروسکوپ الکترونی روبشی و انتقالی به وضوح قابل مشاهده است. سطح غشای سلولی طبیعی NK سرشار از برجستگی است، در حالی که سطح غشای سلولی NK در ریزمحیط بافت تومور به طور غیرعادی صاف است و برجستگی ها به وضوح از بین می روند (شکل 1).
شکل 1: سطح سلولهای NK طبیعی از خون محیطی و بافت کبد برآمدگیهای غشایی فراوان (چپ و وسط) را نشان داد، در حالی که سطح سلولهای NK از ریزمحیط بافت تومور بهطور غیرمعمول صاف بود و برآمدگیهای غشایی از بین رفتند (راست).
کاوشهای بیشتر نشان داده است که سلولهای NK نرمال از برجستگیهای غشایی برای شناسایی و گرفتن سلولهای تومور، و ترویج فعل و انفعالات سلول-سلول برای تشکیل «سیناپسهای ایمنی» استفاده میکنند و اثرات ضد توموری را اعمال میکنند. این سیناپس ایمنی ساختار ویژه ای بین سلول های NK و سلول های تومور است. سلول های NK گرانزیم را برای حل و از بین بردن سلول های تومور از طریق سیناپس ایمنی آزاد می کنند. با این حال، در بیماران مبتلا به تومور پیشرفته، فرآیندهای سلولهای NK در ریزمحیط بافت تومور از بین میرود، که باعث میشود آنها نتوانند سلولهای تومور را تشخیص دهند و سیناپسهای ایمنی را تشکیل دهند، در نتیجه توانایی کشتن سلولهای تومور را از دست میدهند (شکل 2).
شکل 2: سلول های NK طبیعی از خون محیطی و بافت کبد از فرآیندهای غشایی برای تشکیل "سیناپس های ایمنی" با سلول های تومور (چپ و وسط) استفاده می کنند، در حالی که سلول های NK از ریزمحیط بافت تومور فاقد فرآیندهای غشایی هستند و نمی توانند آنها را تشکیل دهند (سمت راست).
تیم تحقیقاتی همچنین "فناوری تشخیص طیف سنجی جرمی غشای سلولی منفرد ایمنی" را ایجاد کردند، دریافتند که ترکیب غشایی سلول های NK در ریزمحیط تومور تغییر کرده است، عمدتاً به این دلیل که محتوای اسفنگومیلین به طور قابل توجهی کاهش یافته است، و تایید کرد که اختلال متابولیسم سرین در ریزمحیط تومور عامل اصلی کاهش اسفنگومیلین بود. استفاده از مهارکنندههای اسفنگوفسفولیپاز هدفمند میتواند محتوای اسفنگومیلین را در غشای سلولی NK ریزمحیط تومور به میزان قابل توجهی افزایش دهد، تشکیل نوریتها را بازگرداند و توانایی شناسایی و کشتن سلولهای تومور را بهبود بخشد. مداخله هدفمند اسفنگومیلیناز همراه با مسدود کننده های نقطه ایمونو کنترل اثر ضد سرطانی هم افزایی دارد.
این مطالعه مکانیسم جدید هرج و مرج عملکردی و فرار ایمنی سلولهای NK مشتق از تومور را از دیدگاه جدیدی از توپولوژی غشای سلولی تفسیر میکند و همچنین استراتژی جدیدی برای بهبود ایمنی درمانی سلولهای NK ارائه میکند.
