همولوگ انکوژن ویروسی سارکوم موش کرستن (KRAS) شایع ترین زیرگروه جهش یافته از خانواده RAS است و زمانی به عنوان یک هدف "غیرقابل درمان" در نظر گرفته می شد. در سالهای اخیر، مهارکنندههای جهش کووالانسی که جهش KRASG12C را هدف قرار میدهند، پیشرفتهای چشمگیری داشتهاند و دو مهارکننده مولکولی کوچک، AMG510 (Sotorasib) و MRTX849 (Adagrasib)، بهطور متوالی توسط FDA ایالات متحده تأیید شدهاند که موجی از تحقیقات را در مورد داروهایی که هدف دارویی دشوار KRAS را هدف قرار می دهند. با این حال، هنوز دارویی به جز KRASG12C برای جهش ها در بازار وجود ندارد، به ویژه KRASG12D که به طور گسترده در بسیاری از تومورها یافت می شود و اخیراً MRTX1133 Mirati به عنوان اولین مهار کننده KRASG12D قابل برگشت خوراکی، به تازگی وارد فاز I شده است که به شدت وارد فاز اول شده است. تحقیقات روی داروهایی که این جهش را هدف قرار می دهند، افزایش داد.
اخیراً، تیم تحقیقاتی Zhang Ao از دانشکده داروسازی، دانشگاه شانگهای جیائوتنگ و تیم تحقیقاتی Pang Xiu-feng از دانشکده زندگی، دانشگاه عادی چین شرقی، برای پیشرفت در مطالعه مولکولهای کوچک ضد تومور از نزدیک با یکدیگر همکاری کردهاند. مهارکننده هایی که جهش KRASG12D را هدف قرار می دهند. این کار اخیراً به صورت آنلاین در مجله علمی معتبر بین المللی Journal of Medicinal Chemistry منتشر شد: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01724.
در این مطالعه، بر اساس ساختار بلوری مجتمع MRTX1133، محققان بهینهسازی ساختاری سیستماتیک ناحیه حلقه P را انجام دادند که توسط قطعه حلقه پل زدن آزیتیدینیوم، حفره آبگریز در سمت چپ مولکول، جایی که حلقه نفتالین برهمکنش میکند، انجام دادند. و ناحیه حلال که حلقه دو حلقه ای پیرولیزیدین در آن برهمکنش می کند، از یک طرف. به طور خاص، دوتراسیون بنزیلوکسی متیلن، یک سایت متابولیک بالقوه، برای افزایش پایداری ترکیبات انجام شد، در حالی که معرفی یک جایگزین sidodifluoroolefin، تازگی مولکولها را افزایش داد، و در نتیجه یک کلاس از ترکیبات دوتره شده پیرولیزیدین با sidodifluoroolefin2 sub. و 28.
شکل 2. طراحی دارویی مبتنی بر ساختار KRAS جدیدG12Dمهار کننده ها
ترکیبات 22 و 28 فعالیت بازدارندگی رشد در سطح نانومولاری پایین (0.{3}}.6 نانومولار) را در برابر ردههای سلولی مانند AsPc-1 و AGS نشان دادند که جهش KRASG12D را بیان میکنند و فعالیت ضعیفتری در برابر سایرین نشان دادند. سویه جهش یافته KRASG12S A549 و همچنین سلول های KRASWT H1299، انتخاب بهتری را برای KRASG12D نشان می دهند. متعاقباً مشخص شد که ترکیبات در مهار برهمکنشهای پروتئین RAF-RAS در سطح مولکولی با ساخت یک سنجش مبتنی بر فلورسانس با زمان حلوفصل زمان (HTRF) همگن (IC{14}}) بسیار فعال هستند.{15}}. nM). علاوه بر این در سلولهای سرطانی پانکراس انسانی AsPc-1 و سلولهای سرطانی روده AGS، ترکیبات جدید بهطور وابسته به دوز و بهطور قابلتوجهی فسفوریلاسیون پروتئینهای پاییندست KRAS ERK و AKT را مهار کردند. آنالیز فلوسایتومتری نیز نشان داد که درصد سلولهای آپوپتوز پس از 24 ساعت درمان از طریق ترکیبات (50 نانومولار) تقریباً دو برابر بیشتر از گروه شاهد بلانک بود. در مدل موش تومور پیوند زنوگرافت AsPC، ترکیبات جدید به ترتیب تحت تجویز داخل صفاقی 20 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به 73.4% و 71.3% مهار رشد تومور (TGI) دست یافتند، در حالی که هیچ تغییر قابل توجهی در وزن بدن موش ها تجزیه و تحلیل وسترن بلات بافت های تومور نشان داد که ترکیبات جدید به طور قابل توجهی فسفوریلاسیون پروتئین های پایین دست KRAS ERK و AKT را در داخل بدن مهار می کنند. در مجموع، این نشان می دهد که این دسته از ترکیبات دارای ایمنی و فعالیت ضد توموری خوب با پتانسیل تحقیقات بیشتر است.
شکل 3. اثرات ضد توموری ترکیبات در مدل های موش زنوگرافت تومور در داخل بدن.
