بر اساس دادههای عمومی، اندازه بازار آمادهسازیهای موضعی در ایالات متحده در سال 2021 به 10.2 میلیارد دلار در مقایسه با 27.5 میلیارد یوان در چین در مدت مشابه رسید. بر اساس داده های تحقیقاتی ResearchandMarkets، اندازه بازار جهانی پچ های ترانس درمال در سال 2019 تقریباً 8.67 میلیارد دلار بود و تا سال 2026 به 10.67 میلیارد دلار افزایش خواهد یافت.
از این رو می توان دریافت که تقاضای بازار برای آماده سازی موضعی گسترده است و سال به سال روند افزایشی را نشان می دهد. بنابراین، مزایای آماده سازی موضعی که منجر به رشد بازار سال به سال شده است چیست؟
از این رو می توان دریافت که تقاضای بازار برای آماده سازی موضعی گسترده است و سال به سال روند افزایشی را نشان می دهد. بنابراین، مزایای آماده سازی موضعی که منجر به رشد بازار سال به سال شده است چیست؟
برجسته کردن مزایا، شرکتها برای طرحبندی رقابت میکنند
داروهای موضعی پوست نوعی فرآورده هستند که از طریق پوست بر روی سطح موضعی یا کل بدن اثر میگذارند و اشکال دارویی آنها عمدتاً شامل گچ، چسب، ژل و غیره است.
(1) اول از همه، داروهای خارجی از طریق دستگاه گوارش عبور نمی کنند، بنابراین در مقایسه با داروهای خوراکی، می توانند از اولین اثر عبور داروها در دستگاه گوارش جلوگیری کنند.
(2) استفاده خارجی از داروها بر روی پوست می تواند تغییرات در اوج و دره غلظت دارو در خون را کاهش دهد و در نتیجه عوارض جانبی داروها را کاهش دهد.
(3) فرمولاسیون موضعی پوست را می توان مستقیماً در مناطق آسیب دیده اعمال کرد و دفعات تجویز را کاهش داد.
(4) بیماران با فرمولاسیون موضعی پوست سازگاری بالایی دارند و در صورت بروز واکنش های نامطلوب در حین استفاده، می توان بلافاصله دارو را قطع کرد.
با در نظر گرفتن مزایای فوق، فرمولاسیون موضعی پوست می تواند به طور موثری سازگاری بیمار را بهبود بخشد، مانند سهولت استفاده، کاهش دفعات مصرف دارو و کاهش شدت عوارض جانبی. همچنین این دلیل اساسی است که چرا بیماران به طور فزاینده ای از فرمولاسیون های موضعی پوست حمایت می کنند. با توجه به لطف بیماران، بسیاری از شرکت ها نیز در حال رقابت برای گسترش در زمینه فرمولاسیون های موضعی پوست هستند و سود قابل توجهی را برای شرکت به ارمغان می آورند.
با در نظر گرفتن Jiudian Pharmaceutical به عنوان مثال، طبق داده های گزارش سالانه 2022، خمیر ژل سدیم لوکسوپروفن رقم منحصر به فرد آن در سال 2022 بیش از 1.3 میلیارد یوان درآمد خواهد داشت.
در 26 مه 2023، داروسازی Henan Lingrui درخواستی را برای فهرست پماد Mupirosin ارسال کرد. فروش تجمعی این رقم در سال 2022 از 700 میلیون یوان فراتر رفت و فروش آن در سال های اخیر به سرعت در حال افزایش بوده است. اگر برای فهرست تایید شود، سود قابل توجهی برای داروسازی هنان لینگروی به همراه خواهد داشت.
با این حال، چیدمان زمینه آماده سازی موضعی پوست، روان نیست و اگر مراقب نباشید، ممکن است منجر به شکست شود. خمیر ژل فلوربیپروفن را به عنوان مثال در نظر بگیرید، بسیاری از شرکت ها در برنامه های فهرست بندی خود با مشکلاتی مواجه شده اند.
(1) اول از همه، داروهای خارجی از طریق دستگاه گوارش عبور نمی کنند، بنابراین در مقایسه با داروهای خوراکی، می توانند از اولین اثر عبور داروها در دستگاه گوارش جلوگیری کنند.
(2) استفاده خارجی از داروها بر روی پوست می تواند تغییرات در اوج و دره غلظت دارو در خون را کاهش دهد و در نتیجه عوارض جانبی داروها را کاهش دهد.
(3) فرمولاسیون موضعی پوست را می توان مستقیماً در مناطق آسیب دیده اعمال کرد و دفعات تجویز را کاهش داد.
(4) بیماران با فرمولاسیون موضعی پوست سازگاری بالایی دارند و در صورت بروز واکنش های نامطلوب در حین استفاده، می توان بلافاصله دارو را قطع کرد.
با در نظر گرفتن مزایای فوق، فرمولاسیون موضعی پوست می تواند به طور موثری سازگاری بیمار را بهبود بخشد، مانند سهولت استفاده، کاهش دفعات مصرف دارو و کاهش شدت عوارض جانبی. همچنین این دلیل اساسی است که چرا بیماران به طور فزاینده ای از فرمولاسیون های موضعی پوست حمایت می کنند. با توجه به لطف بیماران، بسیاری از شرکت ها نیز در حال رقابت برای گسترش در زمینه فرمولاسیون های موضعی پوست هستند و سود قابل توجهی را برای شرکت به ارمغان می آورند.
با در نظر گرفتن Jiudian Pharmaceutical به عنوان مثال، طبق داده های گزارش سالانه 2022، خمیر ژل سدیم لوکسوپروفن رقم منحصر به فرد آن در سال 2022 بیش از 1.3 میلیارد یوان درآمد خواهد داشت.
در 26 مه 2023، داروسازی Henan Lingrui درخواستی را برای فهرست پماد Mupirosin ارسال کرد. فروش تجمعی این رقم در سال 2022 از 700 میلیون یوان فراتر رفت و فروش آن در سال های اخیر به سرعت در حال افزایش بوده است. اگر برای فهرست تایید شود، سود قابل توجهی برای داروسازی هنان لینگروی به همراه خواهد داشت.
با این حال، چیدمان زمینه آماده سازی موضعی پوست، روان نیست و اگر مراقب نباشید، ممکن است منجر به شکست شود. خمیر ژل فلوربیپروفن را به عنوان مثال در نظر بگیرید، بسیاری از شرکت ها در برنامه های فهرست بندی خود با مشکلاتی مواجه شده اند.
دو روی «سکه» چالش دشواری توسعه است
پس دلیل عقب ماندگی در برنامه های راه اندازی محصول چیست؟ دلیل این امر هنوز مشکل در تولید فرمولاسیون موضعی پوست است که منجر به شکاف خاصی در کیفیت محصول در مقایسه با فرمولاسیون های مرجع می شود.
نسخه های پیچیده و متنوع با موانع توسعه بالا
بر اساس اطلاعات عمومی، اگر آمادهسازیهای موضعی پوست بخواهند اثرگذار باشند، معمولاً باید مراحل زیر را طی کنند:
◆ انتشار موفقیت آمیز دارو.
◆ دارو به هدف عمل می رسد.
◆ دارو تاثیر می گذارد.
◆ دارو غلظت معینی را در بدن حفظ می کند و اثرات درمانی پایداری از خود نشان می دهد.
صرفاً ذکر دو فرآیند اول ذکر شده در بالا، شامل نحوه انتشار داروها در بافت پوست و نیاز به کنترل میزان انتشار است که بسیاری از شرکت ها را در این فرآیند ناامید کرده است.
علاوه بر این، ترکیبات فرمولاسیون موضعی پوست پیچیده و متنوع است و نسخه می تواند از اجزای مختلفی مانند فاز روغن، فاز آب، سورفکتانت، کوسورفکتانت و افزایش دهنده جذب پوستی تشکیل شود. تغییرات در هر جزء و پارامترهای فرآیند ممکن است بر جذب و اثربخشی دارو تأثیر بگذارد.
بنابراین از منظر ترکیب، فرمولاسیون موضعی پوست نسبت به فرمولاسیون جامد خوراکی و تزریقی پیچیده تر بوده و ترمودینامیک آنها ناپایدار است. ساختار درونی و عملکرد آنها دائماً تغییر خواهد کرد و این تغییرات ظریف تأثیر قابل توجهی بر اثربخشی بالینی داروها خواهد داشت. راه حل این مشکل صرفاً دستیابی به سازگاری با فرمول مرجع تا حد امکان است که مستلزم مطالعه کیفیت فرمولاسیون است.
ویژگی های کیفی کلیدی مختلفی وجود دارد و دشواری تحقیق و توسعه به شدت افزایش یافته است
در 16 مارس 2021، CDE "اصول راهنمایی برای فناوری تحقیقات ژنتیک شیمیایی موضعی پوست (آزمایشی)" را منتشر کرد. اگرچه این اصل راهنما مختص داروهای ژنریک است، تحقیقات و توسعه داروهای جدید نیز می تواند از این اصل راهنما برای درک محتوای تحقیقاتی با کیفیت مرتبط استفاده کند.
(1) تحقیق نسخه ای
اگر داروی ژنریک است، باید به فرمول مرجع مراجعه شود. به طور کلی، نوع کمکی (Q1) و دوز (Q2) داروی ژنریک و فرمول مرجع باید اساساً یکسان باشد. اگر داروی جدیدی باشد، می توان مواد کمکی را بر اساس نیاز واقعی انتخاب کرد. با این حال، باید به موارد زیر توجه کرد:
به تأثیر مواد کمکی بر نفوذپذیری پوست توجه کنید، مانند تأثیر سورفکتانت ها بر نفوذپذیری کراتینوسیت های پوست. در عین حال لازم است عقلانیت و ضرورت افزودن تقویتکنندههای جذب پوستی، عوامل ضدباکتری، تثبیتکنندهها و آنتیاکسیدانها در نسخه مورد توجه قرار گیرد. اگر واقعاً اضافه کردن آنها ضروری است، اطلاعات مربوطه باید برای اطمینان از ایمنی و اثربخشی ارائه شود.
(2) تحقیق فرآیندی
برای بخش تحقیق فرآیند، از آنجایی که فرآیند تولید تأثیر بسزایی بر کیفیت محصول دارد، این اصل راهنما پیشنهاد میکند به الزامات مربوطه ICHQ8 و ICHQ9 مراجعه کرده و تحقیقات کافی در مورد مراحل و پارامترهای فرآیندی که بر ویژگیهای کیفیت کلیدی تأثیر میگذارند، انجام دهید.
(3) تحقیق با کیفیت
ویژگیهای کلیدی کیفیت آمادهسازیهای پوستی موضعی عموماً شامل موارد زیر میشود، اما به موارد زیر محدود نمیشود: ظاهر، شکل کریستالی، توزیع اندازه ذرات، اندازه قطرات، خواص رئولوژیکی، مقدار pH، ویسکوزیته، یکنواختی محتوا، حد میکروبی، مواد مرتبط، عامل باکتریواستاتیک محتویات و محتوای آنتی اکسیدانی آماده سازی استریل (مورد استفاده برای سوختگی (به استثنای درجه یک یا دو درجه خفیف) یا ترومای شدید) و همچنین آزمایشات آزادسازی آزمایشگاهی (IVRT) و آزمایشات خارج پوستی در شرایط آزمایشگاهی (IVPT).
پس از رفع مشکلات فوق، شرکت های بی شماری در نهایت با روند افزایش تولید مواجه خواهند شد که روندی دردناک بوده است. بنابراین، چه مشکلاتی در افزایش تولید محصولات موضعی پوست وجود دارد؟
بزرگنمایی پارامترهای تولید تاثیر قابل توجهی دارد و نیاز به تجهیزات بالایی دارد
دشواری در انتقال فرآیند: فرمولاسیون های موضعی پوست متعلق به فرمولاسیون های پیچیده هستند و اولین مشکل در مقیاس بندی فرمولاسیون های پیچیده این است که تغییر در پارامترهای فرآیند تاثیر قابل توجهی بر کیفیت محصول دارد. قبل از افزایش مقیاس تولید، انتقال فرآیند اجتناب ناپذیر است و در این زمان، معمولاً برخی تنظیمات پارامتر انجام می شود. با این حال، با توجه به تأثیر قابل توجه تغییرات در پارامترهای فرآیند فرمولاسیون موضعی پوست بر کیفیت محصول، ما باید در مورد تأثیر هر پارامتر بر روی محصول در مرحله آزمایشی توضیح دهیم و محدوده پارامتر را تا حد امکان ایمن تعیین کنیم.
الزامات بالای تجهیزات: خوب بودن یا نبودن یک دستگاه عمدتاً به دقت آن بستگی دارد. دلیل اساسی دقت بالا، کیفیت بهتر محصول و موازی سازی بین دسته ای بهتر است. با توجه به الزامات بالا برای دقت کنترل پارامتر در فرمولاسیون های موضعی پوست، دقت کنترل تجهیزات نیز بالا است. در فرآیند توسعه فرمولاسیون های موضعی پوست، تجهیزات یک حلقه کلیدی در تعیین موفقیت دارو هستند.
بنابراین چگونه می توان بر مشکلات فوق غلبه کرد؟ ناگفته نماند که از نظر تجهیزات، طبیعی است که تجهیزاتی با عملکرد بهتر انتخاب کنید. در عین حال، بهتر است تجهیزات پایلوت را با تجهیزات در مقیاس کوچک تطبیق دهید، که می تواند مشکلات پیش آمده در طول فرآیند تقویت را کاهش دهد. در مورد فرآیند، کاری که ما می توانیم انجام دهیم این است که درک عمیقی از پروژه هایی که روی آنها کار می کنیم داشته باشیم و رسیدن به سه نکته زیر بسیار مهم است:
در مرحله شروع پروژه، لازم است به طور عمیق نسخه و فرآیند تجزیه و تحلیل شود، ویژگی های کیفیت کلیدی ایجاد شود، خواص مواد خام، مواد کمکی و تأثیر مراحل مختلف فرآیند بر کیفیت محصول ارزیابی شود.
در طول مرحله نسخهنویسی و توسعه فرآیند، ما باید بازرسیهای نسخه و فرآیند مرحله آزمایشگاهی را انجام دهیم تا تأثیر نسخه و فرآیند خود را بر کیفیت محصول تأیید کنیم و در نهایت استانداردهای کیفیت مواد خام و محدودههای پارامترهای فرآیند مناسب را بر اساس تأثیر ایجاد کنیم.
در نهایت به مرحله انتقال فناوری می رویم که شامل تغییرات در اندازه و تجهیزات است. کاری که میتوانیم انجام دهیم این است که با آشنایی با تجهیزات و پارامترهای آزمایشی کوچکی که قبلاً تعیین کردهایم، پارامترهای تجهیزات آزمایشی را بهینه کنیم تا اطمینان حاصل کنیم که کیفیت محصولات تولید شده در تولید مقیاسپذیر تحت تأثیر قرار نمیگیرد. در این فرآیند، اهمیت دامنه پارامترهای فرآیند بررسی شده در مرحله آزمایشی بدیهی است، اما در عین حال، درک تولیدکننده از پایلوت و تجهیزات آزمایشی نیز اهمیت ویژه ای دارد. درک تجهیزات یک خط کش در قلب هنگام تنظیم پارامترها است.
خلاصه ای مختصر
نسخه های پیچیده و متنوع با موانع توسعه بالا
بر اساس اطلاعات عمومی، اگر آمادهسازیهای موضعی پوست بخواهند اثرگذار باشند، معمولاً باید مراحل زیر را طی کنند:
◆ انتشار موفقیت آمیز دارو.
◆ دارو به هدف عمل می رسد.
◆ دارو تاثیر می گذارد.
◆ دارو غلظت معینی را در بدن حفظ می کند و اثرات درمانی پایداری از خود نشان می دهد.
صرفاً ذکر دو فرآیند اول ذکر شده در بالا، شامل نحوه انتشار داروها در بافت پوست و نیاز به کنترل میزان انتشار است که بسیاری از شرکت ها را در این فرآیند ناامید کرده است.
علاوه بر این، ترکیبات فرمولاسیون موضعی پوست پیچیده و متنوع است و نسخه می تواند از اجزای مختلفی مانند فاز روغن، فاز آب، سورفکتانت، کوسورفکتانت و افزایش دهنده جذب پوستی تشکیل شود. تغییرات در هر جزء و پارامترهای فرآیند ممکن است بر جذب و اثربخشی دارو تأثیر بگذارد.
بنابراین از منظر ترکیب، فرمولاسیون موضعی پوست نسبت به فرمولاسیون جامد خوراکی و تزریقی پیچیده تر بوده و ترمودینامیک آنها ناپایدار است. ساختار درونی و عملکرد آنها دائماً تغییر خواهد کرد و این تغییرات ظریف تأثیر قابل توجهی بر اثربخشی بالینی داروها خواهد داشت. راه حل این مشکل صرفاً دستیابی به سازگاری با فرمول مرجع تا حد امکان است که مستلزم مطالعه کیفیت فرمولاسیون است.
ویژگی های کیفی کلیدی مختلفی وجود دارد و دشواری تحقیق و توسعه به شدت افزایش یافته است
در 16 مارس 2021، CDE "اصول راهنمایی برای فناوری تحقیقات ژنتیک شیمیایی موضعی پوست (آزمایشی)" را منتشر کرد. اگرچه این اصل راهنما مختص داروهای ژنریک است، تحقیقات و توسعه داروهای جدید نیز می تواند از این اصل راهنما برای درک محتوای تحقیقاتی با کیفیت مرتبط استفاده کند.
(1) تحقیق نسخه ای
اگر داروی ژنریک است، باید به فرمول مرجع مراجعه شود. به طور کلی، نوع کمکی (Q1) و دوز (Q2) داروی ژنریک و فرمول مرجع باید اساساً یکسان باشد. اگر داروی جدیدی باشد، می توان مواد کمکی را بر اساس نیاز واقعی انتخاب کرد. با این حال، باید به موارد زیر توجه کرد:
به تأثیر مواد کمکی بر نفوذپذیری پوست توجه کنید، مانند تأثیر سورفکتانت ها بر نفوذپذیری کراتینوسیت های پوست. در عین حال لازم است عقلانیت و ضرورت افزودن تقویتکنندههای جذب پوستی، عوامل ضدباکتری، تثبیتکنندهها و آنتیاکسیدانها در نسخه مورد توجه قرار گیرد. اگر واقعاً اضافه کردن آنها ضروری است، اطلاعات مربوطه باید برای اطمینان از ایمنی و اثربخشی ارائه شود.
(2) تحقیق فرآیندی
برای بخش تحقیق فرآیند، از آنجایی که فرآیند تولید تأثیر بسزایی بر کیفیت محصول دارد، این اصل راهنما پیشنهاد میکند به الزامات مربوطه ICHQ8 و ICHQ9 مراجعه کرده و تحقیقات کافی در مورد مراحل و پارامترهای فرآیندی که بر ویژگیهای کیفیت کلیدی تأثیر میگذارند، انجام دهید.
(3) تحقیق با کیفیت
ویژگیهای کلیدی کیفیت آمادهسازیهای پوستی موضعی عموماً شامل موارد زیر میشود، اما به موارد زیر محدود نمیشود: ظاهر، شکل کریستالی، توزیع اندازه ذرات، اندازه قطرات، خواص رئولوژیکی، مقدار pH، ویسکوزیته، یکنواختی محتوا، حد میکروبی، مواد مرتبط، عامل باکتریواستاتیک محتویات و محتوای آنتی اکسیدانی آماده سازی استریل (مورد استفاده برای سوختگی (به استثنای درجه یک یا دو درجه خفیف) یا ترومای شدید) و همچنین آزمایشات آزادسازی آزمایشگاهی (IVRT) و آزمایشات خارج پوستی در شرایط آزمایشگاهی (IVPT).
پس از رفع مشکلات فوق، شرکت های بی شماری در نهایت با روند افزایش تولید مواجه خواهند شد که روندی دردناک بوده است. بنابراین، چه مشکلاتی در افزایش تولید محصولات موضعی پوست وجود دارد؟
بزرگنمایی پارامترهای تولید تاثیر قابل توجهی دارد و نیاز به تجهیزات بالایی دارد
دشواری در انتقال فرآیند: فرمولاسیون های موضعی پوست متعلق به فرمولاسیون های پیچیده هستند و اولین مشکل در مقیاس بندی فرمولاسیون های پیچیده این است که تغییر در پارامترهای فرآیند تاثیر قابل توجهی بر کیفیت محصول دارد. قبل از افزایش مقیاس تولید، انتقال فرآیند اجتناب ناپذیر است و در این زمان، معمولاً برخی تنظیمات پارامتر انجام می شود. با این حال، با توجه به تأثیر قابل توجه تغییرات در پارامترهای فرآیند فرمولاسیون موضعی پوست بر کیفیت محصول، ما باید در مورد تأثیر هر پارامتر بر روی محصول در مرحله آزمایشی توضیح دهیم و محدوده پارامتر را تا حد امکان ایمن تعیین کنیم.
الزامات بالای تجهیزات: خوب بودن یا نبودن یک دستگاه عمدتاً به دقت آن بستگی دارد. دلیل اساسی دقت بالا، کیفیت بهتر محصول و موازی سازی بین دسته ای بهتر است. با توجه به الزامات بالا برای دقت کنترل پارامتر در فرمولاسیون های موضعی پوست، دقت کنترل تجهیزات نیز بالا است. در فرآیند توسعه فرمولاسیون های موضعی پوست، تجهیزات یک حلقه کلیدی در تعیین موفقیت دارو هستند.
بنابراین چگونه می توان بر مشکلات فوق غلبه کرد؟ ناگفته نماند که از نظر تجهیزات، طبیعی است که تجهیزاتی با عملکرد بهتر انتخاب کنید. در عین حال، بهتر است تجهیزات پایلوت را با تجهیزات در مقیاس کوچک تطبیق دهید، که می تواند مشکلات پیش آمده در طول فرآیند تقویت را کاهش دهد. در مورد فرآیند، کاری که ما می توانیم انجام دهیم این است که درک عمیقی از پروژه هایی که روی آنها کار می کنیم داشته باشیم و رسیدن به سه نکته زیر بسیار مهم است:
در مرحله شروع پروژه، لازم است به طور عمیق نسخه و فرآیند تجزیه و تحلیل شود، ویژگی های کیفیت کلیدی ایجاد شود، خواص مواد خام، مواد کمکی و تأثیر مراحل مختلف فرآیند بر کیفیت محصول ارزیابی شود.
در طول مرحله نسخهنویسی و توسعه فرآیند، ما باید بازرسیهای نسخه و فرآیند مرحله آزمایشگاهی را انجام دهیم تا تأثیر نسخه و فرآیند خود را بر کیفیت محصول تأیید کنیم و در نهایت استانداردهای کیفیت مواد خام و محدودههای پارامترهای فرآیند مناسب را بر اساس تأثیر ایجاد کنیم.
در نهایت به مرحله انتقال فناوری می رویم که شامل تغییرات در اندازه و تجهیزات است. کاری که میتوانیم انجام دهیم این است که با آشنایی با تجهیزات و پارامترهای آزمایشی کوچکی که قبلاً تعیین کردهایم، پارامترهای تجهیزات آزمایشی را بهینه کنیم تا اطمینان حاصل کنیم که کیفیت محصولات تولید شده در تولید مقیاسپذیر تحت تأثیر قرار نمیگیرد. در این فرآیند، اهمیت دامنه پارامترهای فرآیند بررسی شده در مرحله آزمایشی بدیهی است، اما در عین حال، درک تولیدکننده از پایلوت و تجهیزات آزمایشی نیز اهمیت ویژه ای دارد. درک تجهیزات یک خط کش در قلب هنگام تنظیم پارامترها است.
خلاصه ای مختصر
فرمولهای موضعی به دلیل مزیتهای فراوان و بازار وسیع، به تدریج به حوزهای تبدیل شدهاند که شرکتهای مختلف برای چیدمان با هم رقابت میکنند. با این حال، هنوز مشکلاتی در تحقیق و توسعه فرمولهای موضعی و انتقال فرآیند وجود دارد، که همچنین مشکلاتی هستند که هر شرکت ورودی باید بر آنها غلبه کند. با این حال، حتی اگر مشکلات و دردسرهای مختلفی در توسعه وجود داشته باشد، که ناشی از تقاضای بازار است، با نوآوری مداوم تکنولوژیکی، فناوری "گلوگاه" برای تحقیقات نوآورانه و توسعه فرمولهای موضعی در نهایت برطرف خواهد شد.
