با هدف قرار دادن خواص "معتاد به گلوتامین" سلول های سرطانی در متابولیسم انرژی، دارویی با ساختار بسیار مشابه گلوتامین می تواند به طور انتخابی واکنش های متعدد مرتبط با گلوتامین را مسدود کند و سلول های تومور را "گرسنگی" کند. در اولین مطالعات بالینی، DON اثربخشی خوبی از خود نشان داد، اما به دلیل سمیت بالای آن برای بافت گوارشی، مطالعه متوقف شد. اکنون محققان دانشگاه جان هاپکینز پیش ساز دارویی DON را طراحی کرده اند که فقط در سلول های سرطانی کار می کند و در بافت های سالم غیرفعال می شود.
ضرب المثل قدیمی "یک دارو سه قسمت سم است" به طور دیالکتیکی رابطه پیچیده بین اثربخشی و عوارض جانبی یک دارو را توضیح می دهد. در مورد داروهای عمومی، معمولاً پس از ورود به بدن انسان، تنها قسمت کوچکی از اثر در محل ضایعه ایجاد می شود که نه تنها اثربخشی داروها را محدود می کند، بلکه عوارض جانبی سمی داروها را نیز به همراه دارد. در فرآیند تولید دارو، اگر نتوان بروز عوارض جانبی را محدود کرد، به معنای شکست آزمایشات دارویی است.
به خصوص در زمینه داروهای ضد سرطان، امید این است که داروها سلول های سرطانی را دقیقاً از بین ببرند تا به سلول های طبیعی و سالم آسیبی نرسانند. در سال 1913، دانشمند آلمانی برنده جایزه نوبل، پل ارلیش، مفهوم "گلوله جادویی" را پیشنهاد کرد که تحویل انتخابی داروهای سیتوتوکسیک به محل های تومور را متصور بود. در سال 1958، آدرین آلبرت، یکی از مقامات توسعه شیمی دارویی در استرالیا، مفهوم "پیش دارو" را پیشنهاد کرد که راه دیگری برای حل این مشکل است. یعنی داروهای پیش ساز بدون فعالیت یا بسیار کم در بدن متابولیزه می شوند و سپس به داروهای فعال تبدیل می شوند تا سرعت و درجه جذب دارو در گردش خون انسان بهبود یابد. بهبود هدف گیری، کاهش سمیت و عوارض جانبی.
در 2000، دانشمند آمریکایی سرطان پروفسور رابرت ا. واینبرگ و زیست شناس آمریکایی پروفسور داگلاس هاناهان اولین نسخه از "علائم سرطان" را در Cell منتشر کردند که ویژگی های سلول های تومور را توصیف می کند و نزدیک به 40000 بار ذکر شده است. این کتاب مقدس سرطان شناسی است. در این مقاله، آنها شش ویژگی اکتسابی را شناسایی کردند:
■ خودکفایی در سیگنال های رشد
■ عدم حساسیت به سیگنال های ضد رشد
■ فرار از آپوپتوز
■ پتانسیل تکراری بی حد و حصر
■ آنژیوژنز پایدار
■ تهاجم و متاستاز بافتی.
در سال 2011، آنها نسخه دوم "علائم سرطان: نسل بعدی" را در Cell منتشر کردند که بار دیگر به یک اثر کلاسیک در زمینه سرطان تبدیل شده است و بیش از 63،{2}} بار مورد استناد قرار گرفته است. بر اساس اولین نسخه از امضاهای سرطان، آنها چهار ویژگی جدید اضافه کردند:
اجتناب از تخریب سیستم ایمنی ■ اجتناب از تخریب سیستم ایمنی
■ التهاب، التهاب و التهاب، ترویج تومور
■ درباره تنظیمزدایی انرژی سلولی
■ ناپایداری ژنوم و جهش
هر یک از 10 ویژگی تومور که با سلول های طبیعی متفاوت است می تواند هدفی برای درمان باشد.
در ژانویه سال جاری، داگلاس هاناهان سومین نسخه از نشانههای سرطان: ابعاد جدید در کشف سرطان را با چهار ویژگی جدید منتشر کرد:
باز کردن قفل پلاستیکی فنوتیپی ■ باز کردن قفل انعطاف پذیری فنوتیپی
■ برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی غیر جهشی
■ میکروبیوم های چند شکلی
■ سلول های پیر
در میان این ویژگی های سلول های تومور، فعالیت متابولیکی سلول های سرطانی که با سلول های طبیعی متفاوت است، «اثر واربورگ» نامیده می شود. منبع انرژی از مسیر گلیکولیز استفاده می کند که سلول های طبیعی فقط در غیاب اکسیژن برای تخمیر گلوکز به اسید لاکتیک استفاده می کنند.
به منظور حفظ عملکرد طبیعی میتوکندری، سلولهای سرطانی به سایر مواد مغذی برای رسیدن به چرخه اسید تری کربوکسیلیک از طریق فرآیند پسپر کردن برای سنتز لیپیدها، پروتئینها و اسیدهای نوکلئیک لازم برای رشد تومور متکی هستند. گلوتامین فراوان ترین اسید آمینه آزاد در پلاسما است و منبع اصلی انرژی برای تکثیر سلول های سرطانی است. این پدیده به عنوان «اعتیاد به گلوتامین» سلول های سرطانی نیز شناخته می شود. همچنین شواهدی وجود دارد که متابولیسم گلوتامین نقش مهمی در تهاجم سلول های تومور ایفا می کند.
در پاسخ به این پدیده، دانشمندان شروع به این سوال کردند که آیا قطع منبع گلوتامین در تومورها می تواند اثر ضد سرطانی داشته باشد. حتی هیجان انگیزتر این واقعیت است که وابستگی به گلوتامین در بسیاری از انواع تومورها وجود دارد، به این معنی که توسعه داروهایی که این مکانیسم را هدف قرار می دهند، پتانسیل تبدیل شدن به یک داروی ضد سرطان با طیف وسیع را دارد.
DON یکی از آنالوگهای گلوتامین جدا شده از استرپتومایسس است که میتواند آنزیمهای مختلف استفادهکننده گلوتامین را در سلولهای سرطانی مهار کند و باعث مرگ سلولهای سرطانی از گرسنگی شود، در حالی که سمیت سلولی سلولهای T را در ریزمحیط تومور افزایش میدهد. ثابت شده است که DON هم در موش و هم در انسان دارای خواص ضد سرطانی است، اما متأسفانه برخی از سلولهای سالم که به سرعت تجدید میشوند، مانند سلولهای روده، به گلوتامین نیز متکی هستند. در نتیجه، DON حتی در بافتهای سالم گوارشی سمیت نشان داد و باعث ایجاد واکنشهای نامطلوب مانند موکوزیت، اسهال و خونریزی معده شد و در نهایت برای توسعه بالینی رها شد.
بنابراین محققان جانز هاپکینز تصمیم گرفتند DON را از نظر شیمیایی اصلاح کنند و "گروه های پیش ساز" را اضافه کنند تا آن را غیرفعال کنند و آن را به یک داروی پیش ساز هدف گیری تومور، DRP{1}} تبدیل کنند. این گروههای پیشساز را میتوان توسط آنزیمهایی که در تومورها به وفور یافت میشوند، اما نه در روده، جدا کرد. در این صورت، این دارو بهتر می تواند سلول های سرطانی را بدون آسیب رساندن به بافت های سالم هدف قرار دهد. نتایج در Science Advances در 16 نوامبر 2022 تحت عنوان "کشف DRP{4}}، یک پیش داروی مهارکننده متابولیک هدفمند تومور" [4] منتشر شد.
در موشها، محققان دریافتند که دوز فعال DON در مقابل DRP{0}} 11 برابر دوز گوارشی و 6 برابر دوز پلاسما بود که منجر به پسرفت تومور بدون عوارض جانبی گوارشی شد. علاوه بر این، محققان دریافتند که DRP{3}} کارایی ایمونوتراپی ضد PD-1 را به گونهای افزایش میدهد که بر سلولهای CD8 به علاوه T متکی است. علاوه بر این، موشهای درمان شده با تکتراپی DRP{7} توانستند از حمله مجدد تومور جلوگیری کنند که نشان میدهد این روش میتواند حافظه ایمنی ایجاد کند. DRP{8}} همچنین بهتر از JHU-083، یکی دیگر از پیش سازهای DON که توسط همان تیم توسعه داده شد، برای تومورها هدف قرار گرفت.
دکتر باربارا اسلشر، نویسنده این مطالعه، مدیر برنامه کشف دارو در دانشگاه جانز هاپکینز، گفت: این امیدواری وجود دارد که طرح های دارویی پیش ساز مشابهی را بتوان در سایر داروهایی که به دلیل مسمومیت با آزمایشات بالینی شکست خورده اند، به کار برد. در همین حال، DRP{0}} بر اساس عملکرد عالی خود در کارآزماییهای بالینی وارد فاز I/II کارآزماییهای بالینی در سراسر ایالات متحده شده است و انتظار میرود که به عنوان یک عامل منفرد یا در ترکیب با ایمونوتراپی برای درمان جامدات پیشرفته استفاده شود. تومورها
