پیری طبیعت: آشکارسازی مکانیسم رونویسی آشکار تنظیم پیری اندام پستانداران

M6A رایج ترین نوع اصلاح شیمیایی بر روی mRNA سلول یوکاریوتی است و ایجاد، خواندن و پاک کردن آن به ترتیب به صورت پویا و برگشت پذیر توسط متیلاز (نویسنده)، پروتئین اتصال (خواننده) و دی متیلاز (پاک کن) تنظیم می شود. تحقیقات نشان داده است که m6A می‌تواند در تنظیم فرآیندهای فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک مختلف در بدن، از جمله رشد جنینی، رشد تومور، و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از طریق تنظیم پیوند mRNA، هسته‌زایی، پایداری و ترجمه در طول فعالیت‌های چرخه حیات خود، شرکت کند. با این حال، نقش تنظیمی و مکانیسم‌های مولکولی کلیدی m6A در حفظ هموستاز اندام در طول پیری فیزیولوژیکی هنوز مشخص نشده است.
گروه تحقیقاتی Liu Guanghui و گروه تحقیقاتی Qu Jing از موسسه جانورشناسی آکادمی علوم چین، همراه با گروه تحقیقاتی Ciweimin و گروه تحقیقاتی Zhang Weiqi از موسسه ژنومیک پکن، یک مقاله تحقیقاتی تحت عنوان m6A تنظیم اپی ژنتیکی هموستاز بافتی در طول پیری بدوی آنلاین در Nature Aging. در این مطالعه، ما از مدل تحقیقات اندام‌های چندگانه پیری فیزیولوژیکی پستانداران غیرانسانی (سینومولگوس میمون)، همراه با سیستم تحقیقاتی مبتنی بر ویرایش ژنوم و تمایز جهت سلول‌های بنیادی انسانی استفاده کردیم و نقشه دینامیکی اصلاح m6A RNA را به طور سیستماتیک ترسیم کردیم. روند پیری اندام و سلول، تغییرات اصلاح متیلاسیون RNA و هموستاز بیان ژن مرتبط را تجزیه و تحلیل کرد و مکانیسم جدید مسیر METTL3 - m6A - NPNT را که پیری عضلات اسکلتی را تنظیم می‌کند، بررسی کرد.
این مطالعه از طریق تجزیه و تحلیل بافت‌شناسی سیستماتیک کبد، ماهیچه‌های اسکلتی و قلب میمون‌های خرچنگ جوان و مسن که می‌خورند، نشان می‌دهد که افزایش تجمع چربی، تنظیم مثبت فاکتورهای التهابی و کاهش لامین B1 از ویژگی‌های رایج پیری در این سه بافت است. این مطالعه همچنین تغییرات دژنراتیو مرتبط با پیری بافتی مانند افزایش سلول های آپوپتوز در ماهیچه های اسکلتی، آتروفی فیبر عضلانی و هیپرتروفی فیبر میوکارد در قلب را نشان داد. علاوه بر این، همبستگی بین اصلاح m6A و هموستاز بیان ژن، و همچنین تنظیم پیری در بافت‌های مختلف، از طریق تجزیه و تحلیل مشترک نقشه‌های اصلاح ظاهری m6A و نقشه‌های رونوشت متناظر از سه بافت نشان داده شد. در مقایسه با کبد و قلب، مطالعات به طور خاص کاهش در اصلاح کلی m6A و کاهش سطح بیان متیل ترانسفراز هسته METTL3 در عضله اسکلتی را شناسایی کردند. علاوه بر این، از طریق فناوری CRIPSR/Cas9، سلول‌های میوتوب حذفی METTL3 مشتق شده از سلول‌های بنیادی جنینی انسان ایجاد شد. مشخص شد که فقدان METTL3 منجر به تغییرات دژنراتیو مانند آتروفی، آپوپتوز و پیری سریع در سلول‌های میوتوب می‌شود که مطابق با فنوتیپ ماهیچه‌های اسکلتی پیر است. مطالعات مکانیسم بیشتر نشان داد که NPNT، به عنوان یک عامل پایین‌دستی METTL3، در حفظ ثبات سلول‌های عضلانی اسکلتی نقش دارد، در حالی که ناقل لنتی‌ویروس با واسطه بیان مکمل METTL3 یا NPNT می‌تواند پیری سلول‌های میوتوب انسانی را تا حدی به تاخیر بیندازد. در نهایت، از طریق درمان با مهارکننده‌های فعالیت آنزیم METTL3 و بیان بیش از حد جهش‌یافته‌های فعالیت آنزیم METTL3، این مطالعه تأیید کرد که METTL3 بیان NPNT را ارتقا می‌دهد و هموستاز سلول‌های میوتوب را به روشی وابسته به m6A حفظ می‌کند. همچنین مشخص شد که پروتئین اتصال دهنده m6A IGF2BP1 می تواند mRNA NPNT اصلاح شده توسط m6A را متصل و تثبیت کند.
به طور خلاصه، این مطالعه تغییرات تغییر دینامیک m6A را در سه اندام/بافت مهم پستانداران در طول پیری فیزیولوژیکی و رابطه آنها با هموستاز بیان ژن را نشان می دهد و نقش و مکانیسم مسیر METTL3-m6A-NPNT را در حفظ انسان توضیح می دهد. هموستاز عضلات اسکلتی این تحقیق درک دانشمندان را از دخالت m6A در حفظ هموستاز عملکرد اندام انسان و مکانیسم تنظیم رونویسی اپی ژنتیک پیری عمیق‌تر کرده است. این یک پلت فرم سیستماتیک برای ادغام موثر مدل‌های اندام پستانداران و سیستم‌های مشتق از سلول‌های بنیادی انسان برای کشف پیری ماهیچه‌های اسکلتی است و اهداف مولکولی بالقوه و استراتژی‌های مداخله‌ای را برای به تاخیر انداختن پیری ماهیچه‌های اسکلتی یا درمان بیماری‌های دژنراتیو عضله اسکلتی مرتبط با سن مانند سارکوپنی ارائه می‌کند.
این کار توسط مؤسسه جانورشناسی، مؤسسه ژنومیک پکن، مؤسسه نوآوری سلول‌های بنیادی و پزشکی بازساختی آکادمی علوم چین، بیمارستان Xuanwu دانشگاه پزشکی پایتخت و غیره تکمیل شد. کار تحقیقاتی از حمایت وزارت علوم و فناوری، بنیاد ملی علوم طبیعی چین و آکادمی علوم چین.